生活中所有人都有过被病原体感染的经历，感冒、呼吸道感染、各类病毒侵袭几乎无处不在。但大家一定会发现一个奇怪且始终无解的现象：面对完全一样的致病菌、病毒，人与人的感染结局天差地别。同样的流感病毒，有的人只是轻微鼻塞、流涕，休息两天就能自愈；有的人会持续高烧、引发肺炎；更有甚者，年纪轻轻、平日里身体健康，却会因为一场普通感染重症入院，甚至失去生命。

长久以来，大众乃至部分临床从业者，都默认感染疾病的严重程度，完全取决于病原体的毒性。大家普遍认为，病毒越厉害、细菌致病性越强，人病得就越重。但大量临床病例和多年的医学研究证明，这个认知并不全面。一场感染的最终结局，从来不是病原体单方面决定的。相比于病菌的强弱，人体自身的免疫系统和遗传基因，才是区分轻症与重症、生存与危重的核心关键。

《自然》杂志的深度研究文章，通过数十年临床病例追踪、基因实验和临床实践总结，揭开了感染疾病的底层逻辑。绝大多数突发性的重症感染，并非是遭遇了极端凶险的病菌，而是人体自身存在免疫缺陷。数百万普通人携带隐秘的遗传基因突变，这些突变平时毫无征兆，却会让人对普通病原体格外易感。这也彻底颠覆了传统的疾病认知，让医学界从聚焦病菌本身，转向关注人体宿主的自身差异。

图自Nature

现代医学对感染性疾病的认知，起源于19世纪路易·巴斯德提出的病原体理论。在这一理论诞生之前，人类无法解释感染、瘟疫、炎症的成因。而病原体理论证实，肉眼不可见的微生物是感染疾病的元凶。基于这一核心发现，人类逐步完善了公共卫生体系，城市卫生改造、消毒手段普及、疫苗研发、抗菌药物问世，全方位降低了感染性疾病的致死率，极大提升了人类的生存质量。

在长达百年的时间里，医学界的治疗和研究核心，始终围绕着病原体展开。医生治疗感染的核心思路，就是消灭细菌、抑制病毒，通过药物阻断病原体在人体内的繁殖和扩散。但随着临床病例不断积累，一个无法规避的问题摆在医学界面前：同样的治疗手段、同样的病原体，患者的预后效果截然不同。哪怕是可以预防、极易治愈的普通感染，依旧会有儿童、老人出现重症甚至死亡，这意味着只聚焦病原体的诊疗思路，存在巨大的局限性。

上世纪八十年代初，伦敦儿科感染病医生Michael Levin接诊的一名马耳他小男孩，成为了医学界研究宿主免疫缺陷的关键病例。这名小男孩出现了全身性严重感染，多个脏器持续受损，但当地医院始终无法锁定致病源。转入专科医院后，检测结果让所有医护人员意外，导致男孩危重的元凶，是广泛存在于土壤、水中的偶发分歧杆菌。这种细菌遍布人类生活环境，绝大多数人终生接触却不会产生任何不适。

即便医院采用了最积极的抗感染治疗，这名小男孩最终还是因感染离世。后续的家族病例排查发现，男孩的兄弟和表亲，也曾因为同种细菌引发重度感染。经过数年的基因研究和病例追踪，研究团队终于找到了致病根源：这些孩子体内存在特殊的遗传变异，直接影响了干扰素-γ受体的功能。作为人体重要的免疫调控分子，该受体功能受损后，免疫系统无法正常识别、清除普通细菌，让无害的环境菌群变成了致命病原体。

基于这一系列病例，医学界正式定义了免疫出生错误（IEI），也就是人体与生俱来的基因缺陷，导致免疫系统功能异常。后续各国研究者持续深耕，积累了数百种免疫出生错误对应的基因突变数据库。数据显示，全球有数百万普通人携带这类基因突变。这些突变不会直接让人患病，却会持续削弱人体免疫系统，让携带者对各类普通感染、免疫类疾病高度易感。

自此，医学界彻底打破了单一的“病原体中心”诊疗思维，正式开启了“宿主中心”的全新研究方向。研究者明确，感染性疾病是病原体与人体宿主共同作用的结果。微生物只是外部诱因，人体的遗传基因、免疫功能，才是决定感染结局的核心变量。传统医学解决了“病菌如何致病”的问题，而全新的宿主研究，正在解答“为什么有的人会被普通病菌打倒”的终极疑问。

在显微镜下的蓝色细菌

经过数十年的研究，医学界已经证实，人体超过500个基因与先天免疫功能息息相关。这些基因的细微突变，会带来两种截然不同的免疫异常结果。一部分基因突变会直接削弱免疫系统的防御能力，让人体无法抵御普通微生物的入侵；还有一部分基因突变，会导致人体免疫反应失控，面对病原体时过度激活炎症反应，免疫系统不仅无法保护身体，反而会攻击自身脏器，造成自我损伤。

绝大多数免疫出生错误不会造成全身性的免疫崩溃，只会让人体对特定微生物易感。有的基因突变会让人极易感染分歧杆菌，有的会提升禽流感病毒、单纯疱疹病毒、脑膜炎病菌的感染重症概率。简单来说，不同的基因负责抵御不同的病原体，基因的细微缺陷，对应的就是专属的感染风险。

除此之外，并非所有基因突变都是有害的，部分基因变异反而会增强人体的抗感染能力。比如CCR5基因的突变，能够帮助人体抵御HIV病毒；FUT2基因的变异，可以有效预防诺如病毒引发的肠胃感染。但这类有益突变同样存在弊端，会提升人体感染其他病毒的风险，这也体现了人体免疫基因的复杂性。

2020年新冠疫情的爆发，为人类研究免疫基因差异提供了海量的临床样本，也直观印证了宿主基因对感染结局的决定性作用。疫情期间，绝大多数感染者仅出现鼻塞、咽痛等轻微症状，甚至无症状感染，但少部分感染者会快速发展为重症、危重症，出现呼吸衰竭、多脏器损伤。洛克菲勒大学的科研团队针对这一现象展开专项研究，最终发现10%的新冠重症患者体内存在异常的自身抗体。

这类自身抗体不会攻击入侵人体的病毒，反而会攻击人体自身的免疫信号分子，直接阻断免疫系统的防御机制，让人体彻底失去对抗病毒的能力。后续研究进一步证实，这种异常的免疫反应，并非新冠病毒独有。在季节性流感、西尼罗河病毒感染，以及部分人群接种黄热病疫苗后出现的严重不良反应中，都出现了相同的发病机制。而这类自身抗体的产生，大概率来源于人体干扰素相关基因的先天缺陷。

值得注意的是，免疫基因突变并不等于一定会患上重症感染，这也是感染疾病最难以预判的特点。医学界将这种现象称为不完全外显，大量人群携带免疫缺陷相关突变，但终生不会出现任何感染异常。部分严重的免疫出生错误会在儿童时期发病，但还有大量缺陷基因会在人体内蛰伏数十年，只有在特定病原体入侵、身体状态变化时，才会暴露缺陷。

SARS-CoV-2病毒颗粒（黄）感染一个细胞（蓝）。

来源：NIAID/NIH/SPL

2025年的专项研究进一步解释了这种不确定性。哥伦比亚大学的研究团队发现，近4%的免疫出生错误病症，基因突变在人体不同细胞中的表达效果存在差异。而这种差异受到表观遗传和环境因素的双重调控。简单来说，同一个人的缺陷基因，在不同年龄、不同身体状态、不同环境下，带来的感染风险完全不同。外界的炎症刺激、轻微感染、作息变化，都会激活原本蛰伏的基因缺陷，这也解释了为什么身体健康的年轻人，也可能突发致命性感染。

随着免疫基因研究体系不断完善，相关科研成果已经彻底落地临床，改变了重症感染的诊疗方式。在过去，面对不明原因的重症感染患者，尤其是儿童患者，医生只能依靠经验开展抗感染治疗，试错成本极高，很多患者会在等待确诊的过程中病情恶化。如今基因测序技术不断普及、成本持续降低，基因检测已经成为重症监护室的首选检查项目。

基因检测能够精准定位患者的免疫基因缺陷，为精准治疗提供依据。如果患者是因为缺失特定免疫分子引发的重症感染，医生可以直接补充对应的免疫因子，快速修复免疫防御系统；针对自身抗体导致的免疫过度反应，可以通过抗炎药物抑制失控的炎症，避免免疫系统自我攻击；对于严重的先天性免疫缺陷患者，骨髓移植、新兴的基因疗法，能够从根源上修复免疫细胞缺陷，实现长期治疗和预防。

除了重症救治，新生儿基因筛查成为了预防免疫缺陷疾病的核心手段。以严重联合免疫缺陷症为例，这种基因缺陷会彻底摧毁婴幼儿的免疫系统，未经干预的患儿大多会在两岁前死亡。如今新生儿筛查全面覆盖各类先天性免疫缺陷基因，能够在婴儿出生初期锁定基因变异，提前开展干预治疗，大幅提升患儿的存活率和生存质量。

但临床普及基因筛查和基因治疗，依旧存在大量无法规避的现实问题和伦理争议。首先，绝大多数免疫基因突变具备不确定性，很多基因变异无法直接判定为致病缺陷。医护人员通过筛查发现新生儿携带变异基因，但无法预判孩子是否会发病、何时发病、发病严重程度如何。这类未知的基因信息，会给新生儿家庭带来巨大的心理压力，甚至改变家长对孩子的养育心态，影响亲子关系。

病毒概念图，图自unsplash

更重要的是，目前医学界能够修复、干预的免疫基因缺陷十分有限。大量免疫出生错误暂无对应的治疗方案，即便筛查出基因突变，也无法开展有效治疗。因此，现阶段新生儿基因筛查只会针对性纳入可早期干预、早期治疗的高危致病基因，不会盲目扩大筛查范围。

除此之外，免疫基因研究也让医学界重新界定了遗传因素的价值。有学者提出了“完全宿主理论”，认为病原体只是外在诱因，所有致命性感染的根源，都是人体先天或后天的免疫缺陷。换言之，患者在接触病菌之前，体内就已经埋下了重症感染的隐患。但这一理论并不能概括所有临床病例。

遗传基因确实是影响感染结局的核心因素，但并非唯一因素。患者的既往病史、身体素质、生活环境、年龄，以及病原体自身的基因变异、毒性进化，都会共同决定感染的最终结果。微生物和人体免疫系统始终处于同步演化的状态，双方的博弈是动态变化的。这也导致医学界无法单纯依靠基因检测，预判人体的感染风险。即便检测出高危基因突变，也只能判定概率性风险，无法给出绝对的定论。时至今日，依旧有大量无基础疾病、无基因缺陷的年轻人，突发致命性感染，而其中的发病机制，医学界尚未完全探明。

人类医学发展至今，我们能够研发药物消灭病菌、通过测序检测基因、依靠手术救治重症患者，但始终无法完全掌控人体与微生物的博弈。很多人认为生病是运气问题，是病菌太过凶险，但真实的医学真相是，每一场轻重不一的感染，都是人体基因、免疫系统、外界环境、病原体共同博弈的结果。

基因的细微差异，造就了每个人独一无二的免疫系统，也造就了每个人截然不同的抗病能力。医学可以不断探索人体的基因密码，不断完善诊疗手段，降低重症感染的致死率，但永远无法彻底消除个体的免疫差异，也无法百分百预判疾病的发生。这恰恰是生命最真实的特质：看似相同的生理结构之下，藏着独一无二的生命底层代码。正视人体的差异性，敬畏疾病的复杂性，不仅是医学持续探索的意义，也是我们每个人看待健康、敬畏生命的根本前提。

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